Este artigo descreve uma família de mais de 200 desordens que afetam os tecidos conectivos. Estas desordens resultam de alterações (mutações) nos genes responsáveis pela construção dos tecidos. Alterações nestes genes podem mudar a estrutura e o desenvolvimento da pele, ossos, juntas, coração, veias, pulmões, olhos e ouvidos. Algumas mutações também alteram o funcionamento destes tecidos.

Todas estas doenças estão diretamente relacionadas a mutações genéticas, e por isso são chamadas hereditárias. Há outros problemas com tecidos não são ligados a mutações nos genes de construção de tecidos, ainda que algumas pessoas estão geneticamente predispostas a serem afetadas. As desordens discutidas neste artigo são chamadas desordens hereditárias do tecido conjuntivo. Algumas, não todas, são raras.

Médicos e cientistas têm identificadas mais de 200 desordens deste tipo. Algumas das mais comuns estão listadas abaixo. Algumas são, em verdade, grupos de desordens e podem ser conhecidas por outros nomes.

Síndrome de Ehlers-Danlos
O problema apresentado na Síndrome de ehlers-danlos, um grupo de aproximadamente 10 desordens, inclui mudanças nas propriedades físicas da pele, juntas, veias e outros tecidos, como ligamentos e tendões. Pessoas com Síndrome de Ehlers-Danlos têm algum grau de frouxidão nas juntas, veias pequenas e frágeis, e formação de cicatrizes e recuperação de feriadas de forma anormal. Pele suave e aveludada estira de forma excessiva, mas volta ao normal após ser puxada. Algumas formas de Síndrome de Ehlers-Danlos podem apresentar problemas com a espinha, olhos, e órgãos internos fracos, incluindo o útero, intestinos e veias maiores. Mutações em diversos genes são responsáveis por diferentes sintomas em tipos diversos de Síndrome de Ehlers-Danlos. Na maioria dos casos, os defeitos genéticos envolvem o colágeno, a principal proteína do desenvolvimento dos ossos.

Epidermólise bolhosa
A principal característica da Epidermólise bolhosa são as bolhas na pele. Algumas formas da doença podem envolver o trato gastrintestinal, os sistemas pulmonar, muscular ou a bexiga. Normalmente é evidente no nascimento. Esta desordem pode tanto desabilitar ou desfigurar, e algumas formas podem levar à morte. A doença surge quando as camadas da pele se separam após um pequeno trauma. É causada por defeitos em várias proteínas da pele.

Síndrome de Marfan
Pessoas com a Síndrome de Marfan tendem a ter ossos excessivamente longos e são normalmente magros, com dedos parecidos a “patas de aranhas”. Outros problemas incluem má-formação do esqueleto, posicionamento anormal das lentes dos olhos, e aumento no início da aorta, a maior veia que carrega o sangue para fora do coração. Se não for tratada, a aorta alargada pode levar à hemorragia e até à morte. A desordem resulta de mutações no gen que faz a fibrilina-1, uma proteína importante para o tecido conectivo.

Osteogênese imperfecta
Pessoas com Osteogênese imperfecta (síndrome dos ossos de cristal) têm ossos que se quebram facilmente, baixa massa muscular e frouxidão das juntas e ligamentos. Há quatro tipos principais de Osteogênese imperfecta, com severidades de tênue a fatal. A aparência de pessoas com Osteogênese imperfecta varia consideravelmente. Indivíduos também podem apresentar um matiz azul ou cinza na esclera (branco dos olhos), pele fina, deficiências no crescimento e dentes frágeis. Podem desenvolver escoliose problemas respiratórios e perda de audição. Também conhecida como “doença dos ossos frágeis”, esta desordem surge de mutações nos dois genes que produzem o colágeno tipo I, uma proteína importante para os ossos e a pele. Estas mutações fazem com que o corpo tenha pouco colágeno, ou colágeno de má qualidade.

O tecido conectivo é o material entre as células do corpo, que dá forma e força aos tecidos. Esta “cola celular” também está envolvida na entrega de nutrientes para o tecido, e no funcionamento especial de alguns tecidos. O tecido conectivo é feito de dezenas de proteínas, incluindo colágenos, proteoglicanos e glicoproteínas. A combinação destas proteínas pode variar de tecido para tecido. Os genes que codificam estas proteínas podem aportar defeitos ou mutações, as quais podem afetar o funcionamento de certas propriedades do tecido conectivo.

As pessoas podem herdar um gen alterado de ambos os pais ou, raramente, uma alteração ocorre na cópia do gen durante a formação do óvulo ou do espermatozóide que vão gerar o embrião. Temos dias cópias da maioria dos genes, as quais herdamos uma de cada progenitor. Homens têm uma cópia de cada gen no cromossomo X, pois têm apenas um cromossomo X, e uma cópia de cada gen no cromossomo Y. Diferente das mulheres, que têm dois cromossomos X e, assim, tem duas cópias de genes do cromossomo X.

Algumas desordens genéticas requerem que somente uma única cópia de gen seja alterada. Estas desordens podem ser herdadas por várias gerações de uma família, já que a cópia alterada pode ser passada de pais para filhos (herança dominante). A mesma desordem pode ocorrer em um indivíduo sem eventos semelhantes em seu histórico familiar se houver uma mutação genética no espermatozóide ou óvulo que o originaram. Algumas desordens são vistas apenas quando o indivíduo recebe uma cópia alterada do gen de cada um dos pais (herança recessiva); nestas famílias, a pessoa com apenas uma cópia é chamada “portador” e não é afetada.

Se a mutação ocorre em um cromossomo X, ela geralmente produz uma condição na qual o padrão de indivíduos afetados na família é incomum. Geralmente, mulheres são portadoras (possuem somente uma cópia alterada do gen), enquanto os homens apresentam a condição, já que não dispõem de uma segunda cópia protetora do gen.

Cientistas estimam que cerca de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos podem ter alguma desordem hereditária no tecido conectivo. Geralmente, estas condições afetam pessoas de todos grupos étnicos e idades, e ambos gêneros são afetados de forma igual. Muitas destas desordens são raras. Algumas podem não ser evidentes ao nascer, e somente surgem depois de certa idade ou após exposição a um determinado estresse ambiental.

Vários fatores aumentam as probabilidades de uma pessoa herdar uma alteração genética. Os seguintes fatores podem aumentar a chance de desenvolver ou passar adiante uma doença genética:

• Pais que apresentam uma doença genética
• Um histórico familiar de doenças genéticas
• Pais que são parentes próximos ou parte de uma comunidade étnica ou geográfica bem definida
• Pais que não apresentam sintomas da doença, mas são “portadores” do gen causador (isso pode ser descoberto através de exames genéticos).

Cada desordem possui sintomas distintos. Por exemplo, algumas doenças, como a Síndrome de Marfan, osteogênese imperfecta e certas condrodisplasias (desordens que desenvolvem ossos longos) causam problemas de crescimento nos ossos. Pessoas com desordens de crescimento dos ossos podem ter ossos fracos ou ossos que muito longos ou muito curtos. Em algumas destas desordens, fraqueza nas articulações ou articulações muito firmes podem causar problemas.

A pele também pode ser afetada. A Síndrome de Ehlers-Danlos resulta em seções de pele estiradas ou soltas, enquanto na doença chamada cútis laxa, fibras elásticas deficientes geram dobras pendentes de pele. A Epidermólise bolhosa resulta em pele em bolhas na pele. Pseudoxantoma elástico leva a problemas de pele, olhos e coração, e ao entupimento ou estreitamento de veias. A síndrome de Marfan e alguns tipos da síndrome de Ehlers-Danlos levam a vasos sangüíneos fracos. Algumas desordens resultam em pessoas muito altas (Marfan) ou baixas (condroplasias, osteogênese imperfecta), ou a más-formações da cabeça ou da face (síndrome de Apert, síndrome de Pfeiffer).

É crítico que os indivíduos afetados e seus familiares trabalhem junto a seus médicos. Sintomas de doenças hereditárias do tecido conectivo são extremamente variáveis, e algumas desordens podem apresentar severos riscos à saúde quando os indivíduos afetados não apresentem seus sintomas.

O diagnóstico sempre tem início em uma combinação de histórico familiar, histórico médico e exame físico. Devido a que muitas destas condições são incomuns, o médico pode suspeitar de um diagnóstico, mas não ter a certeza para confirmá-lo. Neste ponto, consultar clínicos especialistas, geralmente médicos geneticistas, pode ser de grande ajuda, tanto para confirmar o diagnóstico como para excluir suspeitas. Existem testes laboratoriais que confirmam o diagnóstico de muitas destas doenças hereditárias, mas não de todas.

Uma vez que o diagnóstico tenha sido feito, estudos de laboratório podem ser indicados nos seguintes casos:

• Teste pré-natal para identificar um feto afetado e auxiliar no planejamento da família
• Exames no recém-nascido para descobrir alguma condição que possa se tornar evidente mais tarde
• Testes preventivos, para descobrir pessoas com risco de desenvolver uma doença genética no tecido conectivo no decorrer da vida. Estes testes são úteis em casos de doenças na família.

Cada desordem requer um programa específico para gerenciamento e tratamento. Na maioria das vezes, monitoramento regular é importante para avaliar, por exemplo, o diâmetro da aorta em pessoas com síndrome de Marfan, a extensão da escoliose em pessoas com osteogênese imperfecta algumas formas da síndrome de Ehlers-Danlos, e sempre que houver protusão da espinha em direção à base do crânio em pessoas com osteogênese imperfecta. Para certas condições, tratamento metabólico específico é útil (por exemplo, ingestão de vitamina B6 por pessoas com homocistinúria, uma desordem metabólica que resulta de deficiências em enzimas do fígado). Em outros casos, o tratamento sistêmico com drogas como beta-bloqueadores é mais apropriado. Manter a saúde geral também é importante para pessoas com desordens hereditárias do tecido conectivo, bem como manter o contato com especialistas, que estarão a par de novos tratamentos.

Cientistas estão trabalhando para melhor entender estas doenças em vários níveis: (1) identificar os genes nos quais a mutação reside; (2) identificar as mutações que resultem da condição; (3) entender como estas mutações resultam na condição clínica, e (4) empregar toda informação disponível sobre a condição para planejar novas terapias e testar seu uso e valor, ambos em modelos animais e em indivíduos afetados. Porque muitas destas condições são incomuns, e indivíduos afetados se encontram dispersos em diversos lugares, é difícil reunir informação sobre o curso clínico da desordem e reunir pessoas o suficiente para planejar julgamentos clínicos efetivos. Além disso, mudanças genéticas podem ser, algumas vezes, influenciadas pelo estilo de vida e pelo ambiente.

O NIAMS (National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases), integrante do Instituto Nacional de Saúde (NIH), nos Estados Unidos, é a principal agência federal na pesquisa do tecido conectivo. O NIAMS financia cientistas norte-americanos, julgamentos clínicos internacionais e também atua na pesquisa em seu próprio campus. Algumas pesquisas que estão sendo feitas:
• O NIAMS está conduzindo um profundo estudo de história natural de pessoas que têm a síndrome de Marfan (que leva a ossos anormalmente longos), síndrome nail-patella (uma desordem esquelética congênita), síndrome de Stickler (que causa problemas nos olhos e juntas), e síndrome de Ehlers-Danlos (que causa problemas de pele e venosos). Todas estas desordens apresentam sintomas múltiplos e inter-relacionados. Os cientistas do NIAMS estão estudando estas pessoas de perto e durante um longo período a fim de caracterizar um quadro mais completo da doença. Espera-se melhorar a compreensão da origem genética da doença, de sua progressão e de mutações nos pacientes e em seus parentes. Os cientistas esperam poder aplicar estes conhecimentos a outras doenças hereditárias do tecido conectivo.
• O NIAMS mantém um estudo que busca formas de tratamento para doenças como a osteogênese imperfecta através da terapia genética. Células-base, que têm potencial de se transformarem em células mais especializadas, substituiriam células ósseas que apresentem defeitos genéticos. Esta pesquisa está sendo conduzida em ratos.
• Outro projeto do NIAMS é examinar os defeitos genéticos que levam a anormalidades na elastina, a proteína do tecido conectivo que permite a artérias, músculos e outros órgãos a responder a certos tipos de movimentos. Até o momento, os pesquisadores mostraram como as mutações no gen da elastina geram duas doenças específicas: uma doença de pele (cútis laxa) e uma doença venosa (estenose aórtica supravalvular). Os cientistas esperam aprender mais sobre como afetam as fibras de elastina e o crescimento do tecido. Eles também esperam descobrir como defeitos genéticos levam ao desenvolvimento de doenças ligadas à elastina.
• O NIAMS está encorajando o estabelecimento de novos registros de pesquisas para desordens do tecido conectivo e outras condições. Estes registros dariam suporte as informações médicas e demográficas de pacientes e famílias que seriam pesquisados. A Epidermólise bolhosa é uma das desordens para as quais o Instituto já estabeleceu um registro de pesquisa.

Outros pesquisadores do NIAMS estão explorando:
• A química e biologia dos genes de elastina
• Defeitos nos genes de colágeno que causam doenças dos ossos
• Defeitos no gen IV de colágeno em ratos e humanos (síndrome de Alport)
• Proteoglicanos, um grupo de proteínas que mantém a rigidez dos tecidos.
• Fibroblastos, células que forma o tecido fibroso do corpo.
• Cartilagens, juntas e camadas de pele.

Estudos atuais de aneurismas – uma parte fraca em uma veia, que ameaça explodir – estão ocorrendo em vários institutos do NIH. Aneurismas podem ser fatais para pessoas com síndrome de Marfan e outras doenças hereditárias do tecido conectivo. Estes estudos tem sido auxiliados por um projeto pioneiro do NIAMS, que desenvolveu uma geração de ratos com tendência a desenvolver aneurismas. Os cientistas esperam que os ratos mutantes possam melhorar a compreensão dos aneurismas e formas de preveni-los.

No Instituto Nacional da Saúde da Criança e Desenvolvimento Humano (Estados Unidos), cientistas estão trabalhando com pacientes jovens que apresentam osteogênese imperfecta. Eles esperam aprender mais sobre a genética da doença e a história natural de muitos problemas secundários envolvidos, bem como técnicas de reabilitação. Pesquisas também estão sendo feitas em modelos animais e julgamentos clínicos em humanos no uso de bifosfonados – drogas usadas no tratamento da osteoporose.

O Instituto Nacional da Pesquisa do Genoma Humano (Estados Unidos) está conduzindo um estudo clínico de terapia mente-corpo para dor crônica em pacientes com a síndrome de Ehlers-Danlos. No Instituto Nacional do Olho (Estados Unidos), pesquisas estão sendo feitas sobre alterações no gen que causa o Pseudoxantoma elástico (PXE) e em quais variações causam diferentes sinais e sintomas. Cientistas do Instituto Nacional de Pesquisas Dentais e Crânio-faciais (Estados Unidos) estão realizando estudos sobre a displasia fibrosa dos ossos.

. ABOI
Associação Brasileira de Osteogênese Imperfecta

. NIAMS
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases

. American Academy of Orthopaedic Surgeons
Academia Americana de Cirurgiões Ortopédicos (em inglês)

. Coalition for Heritable Disorders of Connective Tissue
Coalisão para Desordens Hereditárias do Tecido Conectivo (em inglês)

. Genetic Alliance
Aliança Genética (em inglês)

. National Organization for Rare Disorders, Inc.
Organização Nacional para Desordens Raras (em inglês)

. National Society of Genetic Counselors, Inc.
Sociedade Nacional de Conselheiros Genéticos (em inglês)

. Dystrophic Epidermolisys Bullosa Research Association (D.E.B.R.A.) of America
Associação da América para Pesquisa em Epidermólise Bolhosa Distrófica (em inglês)

. Ehlers-Danlos National Foundation
Fundação Nacional Ehlers-Danlos (em inglês)

. National Association for Pseudoxanthoma Elasticum
Associação Nacional de Pseudoxantoma Elástio (em inglês)

. National Marfan Foundation
Fundação Nacional Marfan (em inglês)

. Osteogenesis Imperfecta Foundation
Fundação de Osteogênese Imperfecta (em inglês)

. PXE International
PXE Internacional (em inglês)